Welcome visitor you can log in or create an account

Postem w raka

Wydaje się, że jeśli gdzieś szukać lepszej przyszłości, to w poście. Wspólną treścią tego co oferuje jest odnowa. Interwencja, opierająca się na stymulacji autofagii, biogenezie mitochondriów oraz indukcji ketozy, by wymienić tylko kilka. Współdziałająca z terapią konwencjonalną. A przy tym relatywnie najbezpieczniejsza z możliwych.

Definicja właściwie jest prosta. Post to kontrolowana forma głodu. Notorycznie mimo tego jest post utożsamiany – także przez osoby z wykształceniem medycznym – z głodzeniem. Głodzenie to mimowolne powstrzymywanie się od jedzenia. Ni to celowe, ni to kontrolowane. Na przykład, kiedy komentuje się problem głodu w Nigrze, ogólnie w Sahelu, mówi się o suszy. Wystarczy więc nieurodzaj na skutek słynnych zmian klimatycznych i tak dalej, by człowiek nie wiedział, czy nazajutrz będzie miał co jeść. Inny przykład: przednówek. Dawniej okres przed nowymi zbiorami do pierwszych żniw, kiedy to mieszkańcy wsi z niepokojem sięgali po resztki zapasów zimowych z brakiem możliwości ich uzupełnienia. Skąd te rozważania? Otóż na tym ujednoliceniu zasadza się zakorzeniony w ludzkiej mentalności negatywny stosunek do braku lub niedostatku żywności. Stawiamy opór złowrogiej aurze głodu, nie bacząc na jego znaczeniowe odcienie i wieloaspektowy charakter. A przecież post nie jest wynalazkiem naszych czasów — przez całe wieki w każdej niemal społeczności, ludzie narzucali sobie posty z powodów znanych i oczywistych, bo jeśli nie uzmysłowili nam ich Hipokrates, Mojżesz czy inna konstytutywna figura, to zrobiły to nasze prababki, które siłę postu znały z medycyny ludowej. Historia postu w zasadzie nie ma ściśle określonego początku. Ba, można się pokusić o stwierdzenie, że post jest towarzyszem historii naszego gatunku. Przeplatanie się niedostatków pożywienia z krótkotrwałymi okresami obfitości nie było dla człowieka pierwotnego niczym niezwykłym, matka natura przystosowała nas więc do niego doskonale. Analogiczne mechanizmy obserwujemy w świecie zwierząt. Zwierzęta, które chorują zwykle nie są skore do jedzenia. I zwykle wracają do formy. Ot, grunt to strategia.

Jasne, ktoś powie: też mi, głodówka, wielka rzecz. Tymczasem eksploracja fenomenu głodu nigdy nie miała się równie świetnie i nie budziła równie ożywionych polemik. W ostatnim czasie tak w Polsce, jak i na Zachodzie, mamy do czynienia z prawdziwym wysypem literatury dotyczącej zagadnienia postu w ujęciu terapeutycznym: od naukowych opracowań, powołujących się na wyższość zaburzeń metabolicznych w nowotworzeniu jak popularne książki Thomasa Seyfrieda, czy rozważań na temat własności chroniących komórki ludzkie przed rozwojem nowotworów w rodzaju „Diety długowieczności” Valtera Longo aż do premierowej pozycji Jasona Funga i Jimmiego Moora, w której omawiana jest kwestia różnego rodzajów postów wobec profilaktyki chorób, także nowotworowych. A to tylko wierzchołek góry publikacji.

Powód tego jest oczywisty: postęp dokonany w zrozumieniu złożonej natury nowotworów. Poznawszy dziesięć sztandarowych cech, odróżniających komórki nieprawidłowe od komórek prawidłowych, zaczęliśmy poszukiwać „nowych” strategii terapeutycznych. Owo poznanie miało miejsce w styczniu 2000 roku, kiedy to biolodzy Weiberg i Hanahan opublikowali artykuł zatytułowany The Hallmarks of Cancer. Ów artykuł ujawnił pewne molekularne, biochemiczne i komórkowe cechy — nabyte zdolności — wspólne dla większości, a może wręcz dla wszystkich ludzkich nowotworów: (1) nieograniczony potencjał replikacyjny, (2) wytwarzanie własnych czynników wzrostowych, (3) niewrażliwość na zewnętrzne czynniki wzrostowe, (4) oporność na apoptozę, (5) inwazyjność i powstawanie przerzutów oraz (6) zdolność do tworzenia własnej sieci naczyń krwionośnych. Gdy dekadę później, uczeni zaktualizowali swoją pracę o kolejne dwie prawidłowości: (7) niestabilność genomu promującą wytworzenie zróżnicowanej genetycznie puli komórek oraz (8) indukowanie stanu zapalnego, a także o cechy nabyte przez komórki w czasie nowotworzenia: (9) modyfikację metabolizmu komórkowego oraz (10) unikanie rozpoznania przez system immunologiczny, rzecz skomplikowała się ponad wszelkie pojęcie. Głównie dlatego, że owe „znaki szczególne” nowotworu nie zostały wymyślone przez samą komórkę. Stanowią z reguły wypaczoną postać procesów niezbędnych do normalnego funkcjonowania organizmu.

*

Rozwój zajmuje poczesne miejsce w kanonie cech raka, ale i życia. Normalne komórki też wszak muszą się dzielić. Skoro więc tak komórki zdrowe, jak i nowotworowe przechodzą te same procesy, co powoduje, że komórka „normalna” zmienia się w „nienormalną”? Kiedy fizjologiczny wzrost i proliferacja niosą niebezpieczeństwo?

Cóż, istnieje kilka teorii na ten temat.

Jedną z nich jest teoria mutacji somatycznych. Somatyczna teoria raka głosi, że kancerogeny środowiskowe trwale zmieniają strukturę DNA komórki, a przez to wywołują jej niekontrolowany podział. Choć hipoteza ta wciąż ma wpływ na uczonych: działa na nich niczym środek uspokajający, liczne fakty przeczą owej teorii. Wiemy na przykład, że rak jest chorobą o dużej heterogeniczności, wszak nowotwory występują w przeróżnych postaciach, z których każda charakteryzuje się specyficznymi właściwościami biologicznym.

Dlatego Otto Warburg zasugerował, że rak nie jest chorobą genetyczną, lecz metaboliczną, charakteryzującą się zaburzonym metabolizmem komórkowym. Chodzi o to, że komórki nowotworowe prowadzą inny metabolizm niż komórki prawidłowe. Że aby wytworzyć energię, większość komórek nowotworowych preferuje glikolizę w obecności tlenu, zjawisko określane jako „efekt Warburga” (wtrąćmy do tej narracji swoje trzy grosze: nowotwór jest chorobą tak genetyczną, jak i metaboliczną: poniekąd tutaj Warburg albo został źle zrozumiany, albo sam wyprowadził zbytnie uproszczenie), a nie fosforylację oksydacyjną (OXPHOS), jak komórki prawidłowe.

Fakt, że komórki nowotworowe polegają na nieefektywnym sposobie wytwarzania ATP (pod tym względem, że oddychanie beztlenowe prowadzi do powstania jedynie dwóch cząsteczek ATP, podczas gdy tlenowe aż 36, bo poza tym, fermentacja to nader efektywny sposób jeśli chodzi o szybkość dostarczania ATP) — a wydajność to przecież nader istotna dla proliferacji kwestia — rodzi pytanie o zasadność faworyzacji owej metody. Czy przyczyny tego zjawiska można upatrywać w uszkodzeniu mitochondriów?

Wieloletnie obserwacje doprowadziły do sformułowania przez Warburga hipotezy mówiącej o tym, że przyczyną aerobowej glikolizy są defekty metabolizmu mitochondrialnego. Według niego, u podstaw procesu nowotworzenia leży przede wszystkim utrata przez komórkę zdolności do przeprowadzania OXPHOS — tu w kontekście zdolności komórki do rozbicia glukozy przy udziale tlenu. Parafrazując Seyfrieda, gdy komórka traci zdolność do efektywnego wykorzystania tlenu, jak ma to miejsce w przypadku dysfunkcji mitochondriów, może rozwijać wszystkie charakterystyczne cechy nowotworu.

Ową teorię poparło zresztą odkrycie Kaipparetta i jego zespołu badawczego: kiedy mitochondria z normalnej komórki weszły w fuzję z mitochondriami z komórki nowotworowej, funkcja mitochondriów pozostała prawidłowa, pomimo obecności nowotworowego jądra. Ujmując rzecz z grubsza, gdybyśmy wyjęli mitochondrium z komórki nowotworowej i umieścili je w komórce z prawidłowym jądrem, ta stałaby się komórką nowotworową. Inne badania wykazały, że komórki z funkcjonalnymi mitochondriami wykazują zwiększoną syntezę ATP i zużycie tlenu pomimo tego, że posiadają zmutowane jądro. Łącznie odkrycia te sugerują, że funkcja mitochondriów (a nie jądro per se), może odgrywać istotną rolę w określaniu, czy komórka jest nowotworowa, czy niekoniecznie.

*

Jajko czy kura? To pytanie, które bez skutku czeka na odpowiedź. Niektórzy wciąż twierdzą, że to mutacje genetyczne powodują dysfunkcję mitochondrialną — nie odwrotnie. Jednakowoż napomknięte wyniki eksperymentów nad mitochondriami i transferem jądra komórkowego, prowadzonych przez naukowców takich jak Seyfried rzucają cień podejrzenia na udział teorii somatycznej w genezie raka. Wiadomo bowiem, że fuzja cytoplazmy z komórek nienowotworowych, zawierających normalne mitochondria z jądrami z komórek nowotworowych, powoduje tłumienie nowotworzenia.

Zdawałoby się, że wszystko zmierza w dobrym kierunku, tymczasem jeśli chodzi o zrozumienie karcynogenezy, w naszej wiedzy nadal istnieje wiele luk. Niektóre badania wykazały, że — na przykład — nie wszystkie komórki nowotworowe wykazują zaburzenia oddychania (z tego powodu zresztą zdyskredytowano teorię Warburga) i że zarówno niezmienione, jak i zmienione komórki cechuje podobny profil metaboliczny. Chociaż badania te mają wątpliwą metodologię, by można było wyciągać z nich daleko idące wnioski, możliwe jest, że nawet gdy mitochondria nie są uszkodzone, komórki nowotworowe są w stanie „przeprogramować” się na metabolizm beztlenowy. Dlatego poleganie na jednej teorii; teorii, która mogłaby w pełni wyjaśnić genezę karcynogenezy, jest nie czym innym niż narzuceniem ciężkiego ograniczenia.

Abstrahując od pytania, co było pierwsze, wiemy już, że w komórkach nowotworowych dochodzi do zaburzeń metabolizmu energetycznego. Że komórki nowotworowe przeprogramowują w sposób, wydaje się, kontrolowany swój metabolizm, aby dzielić się i rozprzestrzeniać w sposób niekontrolowany. Owo przełączenie metabolizmu ma za zadanie zaspokojenie potrzeb energetycznych i budulcowych dla szybko proliferujących komórek guza.

*

Pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa (PET), stosowana w celu wykrycia raka, polega na zidentyfikowaniu w ciele obszarów pochłaniających najwięcej glukozy. Jeśli jakiś jego fragment wyróżnia się na tle reszty wchłanianiem zbyt dużej ilości glukozy, nader możliwą przyczyną tego zjawiska jest nowotwór. Jeśli spojrzeć na skany PET guza, dostrzegalne są ogniska, wskazujące na to, że komórki nowotworowe wręcz chłoną glukozę. Cóż, nie powinno nas to dziwić: według szacunków liczba receptorów insulinowych na powierzchni komórek nowotworowych jest 6 razy większa niż w przypadku komórek funkcjonujących prawidłowo.

W normalnych warunkach glukoza jest utleniania z użyciem tlenu, co indukuje wytworzenie pewnej ilości ATP i związku zwanego pirogronianem. Powstały pirogronian zostaje rozbity na acetylo-CoA będącym substratem cyklu Krebsa, na którego drodze zachodzi optymalizacja finalnej ekstrakcji energii z surowca, w wyniku czego powstaje dwutlenek węgla i dwa typy cząsteczek energii: NADH i FADH2. W przypadku nadmiaru pirogronianu (co ma miejsce — na przykład — w sytuacji wzmożonego napływu glukozy), ów związek, jeśli oczywiście nie zostanie odpowiednio rozbity, może zostać przekształcony w mleczan. Jeśli chodzi o nowotwór, obserwujemy niedobór dehydrogenazy pirogronianowej — enzymu konwertującego pirogronian do acetylo-CoA, czego konsekwencją jest ograniczony transport pirogronianu do mitochondriów (nagromadzenie pirogronianu) i w związku z tym indukcja fermentacji mleczanowej —podstawowej cechy, którą wykazują niemal wszystkie komórki nowotworowe i która odpowiada za inicjację pewnych mechanizmów tej śmiercionośnej choroby.

Co istotne to fakt, że zdolność do fermentacji mleczanowej wykazują także komórki prawidłowe (przekształcenie glukozy do mleczanu ma miejsce między innymi w komórkach mięśniowych podczas sprintu), jednak zasadniczo ma to miejsce w przypadku niedotlenienia — hipoksji. Natomiast to, co wyróżnia komórki nowotworowe to swoista zdolność do fermentacji mleczanowej nawet w obecności tlenu. W związku z tym, gdybyśmy byli w stanie dostarczyć alternatywne źródło paliwa, jednocześnie ograniczając pozyskiwanie energii z cukru, jako preferowanego źródła energii dla komórek nowotworowych, mogłoby to mieć znaczący wpływ na zdolność komórek nowotworowych do wzrostu i rozprzestrzeniania się.

Ponownie, niezależnie od tego, czy nowotwór ma podłoże metaboliczne, genetyczne, takie, śmakie czy owakie, jest chorobą o dużej heterogeniczności, co oznacza, że u dwóch osób z tym samym rodzajem raka komórki nowotworowe mogą mieć odmienne cechy. Tym samym próba leczenia choroby wyłącznie z perspektywy genetycznej jest pomysłem co najmniej absurdalnym. Oczywiście stanowi to również wyzwanie w terapii metabolicznej — tu w kontekście różnic metabolicznych wykazywanych przez komórki nowotworowe.

Ale nie należy się zbyt szybko zniechęcać! Jasne, mało prawdopodobne jest, że w pełni zrozumiemy, co pozwala komórce nowotworowej nabierać nowych właściwości, jednak już sama znajomość jej pięt achillesowych stwarza sposobność do zgromadzenia ekwipunku terapeutycznego.

*

W związku z wykazaniem, że u podłoża rozwoju raka leżą zaburzenia procesów metabolicznych organizmu, a także udowodnieniem pośredniego związku pomiędzy wysokim stężeniem glukozy we krwi a wzrostem guza, zaczęto poszukiwać sposobu, w jaki moglibyśmy zapobiec pozyskiwaniu lub wykorzystywaniu glukozy przez komórki nowotworowe. Tym bardziej że glukoza pomaga komórkom nowotworowym przetrwać na kilka innych sposobów.

Po pierwsze, angiogeneza. A prościej mówiąc: tworzenie nowych naczyń krwionośnych (z już istniejących), umożliwia dotlenienie guza nowotworowego, a także dostarczenie substancji odżywczych potrzebnych do jego rozwoju. Komórki nowotworowe przekształcają znaczną część glukozy w mleczan, wytwarzając kwaśne mikrośrodowisko otaczające tkankę rakową. Takie zakwaszenie mikrośrodowiska pozakomórkowego promuje angiogenezę, a tym samym jest nader korzystne dla rozwoju guza.

Po drugie, wsparcie energetyczne sąsiadujących komórek. Abstrahując od wyników ostatnich badań, w których to ustalono, że mleczan może być wykorzystywany przez komórki nowotworowe jako źródło paliwa w cyklu Krebsa, akumulacja mleczanu w wyniku glikolizy tlenowej może prowadzić do uwolnienia jego nadmiaru, a następnie przechwycenia przez łaknące energii komórki sąsiadujące.

Po trzecie wreszcie, w sytuacji niedostatecznego utlenienia glukozy, produkty uboczne jej rozkładu mogą być użyte do, dajmy na to, syntezy wymaganych do replikacyjnego podziału komórek i wzrostu guza prostych substancji odżywczych i DNA.

Teraz kiedy już wiemy, w jaki sposób komórki nowotworowe wykorzystują składniki odżywcze do formowania guza, nader słuszna wydaje się zasadność inhibicji metabolizmu glukozy. Jasne, powstało wiele leków mających wpływ na poszczególne etapy jej metabolizmu, jak chociażby metformina. Warto jednak dostrzec, że istnieją także, a może przede wszystkim relatywnie niegroźne pod względem efektów niepożądanych interwencje dietetyczne. Post, restrykcja kaloryczna lub restrykcja węglowodanów do osiągnięcia pułapu indukującego stan ketozy, jest prostym sposobem na ograniczenie dostępności glukozy dla guza.

*

Istnieje kilka rodzajów interwencji dietetycznych związanych z inhibicją metabolizmu glukozy, a post jest jedną z nich. Gdzie kryje się tajemnica jego skuteczności? Na przestrzeni ostatnich lat zidentyfikowano co najmniej kilka możliwych mechanizmów, które prawdopodobnie odpowiadają za prewencję oraz terapeutyczny wpływ postu na nowotworzenie i są to między innymi: (1) aktywacja autofagii, (2) stymulacja mitofagii oraz (3) indukcja ketozy klinicznej.

Aktywacja autofagii. Choć rosnąca liczba danych wskazuje, że: (1) autofagia zwiększa żywotność i poziom markerów zaangażowanych w odpowiedź komórkową na stres tak komórki zdrowej, jak i zmienionej, a (2) w miarę progresji nowotworzenia zmienione komórki chętniej przełączają swój metabolizm na OXPHOS, co niestety niesie ryzyko wykorzystania autofagii na korzyść własną, to jednak warto zauważyć, że w przypadku początkowego stadium nowotworzenia, kiedy to komórki nowotworowe korzystają głównie z glikolizy, autofagia — proces umożliwiający zachowanie równowagi pomiędzy syntezą a rozkładem i ponownym wykorzystaniem zawartości komórkowej, wydaje się zjawiskiem nader korzystnym. (1) Zwiększa wszak żywotność komórek prawidłowych, (2) zmniejsza systemową reakcję zapalną oraz, celowo pomijając zaangażowane szlaki, (3) wykazuje działanie onkosupresyjne.

Stymulacja mitofagii. Mitofagia nie powinna być postrzegana w izolacji, bowiem odbywa się ona w procesie, który wykorzystuje odpowiadającą za autofagię molekularną machinerię. Mitofagia odgrywa fundamentalną rolę w mitochondrialnej kontroli jakości: oto rozpoznawanie i degradacja dysfunkcyjnych mitochondriów. W istocie wiele dowodów wskazuje na to, że dysregulacja mitofagii powoduje akumulację uszkodzonych mitochondriów, co z kolei jest przyczyną dalszych problemów na poziomie komórkowym. Akumulacja niewydajnych mitochondriów oznacza obniżoną bioenergetykę całej komórki, co jednocześnie powoduje zaburzenie stosunku ilościowego prawidłowych kopii mtDNA do ilości zmutowanych mtDNA. Tymczasem nie od dziś wiadomo, że wzrost %heteroplazmii jest przyczyną chorób pochodzenia mitochondrialnego, w tym także chorób nowotworowych.

Jeśli chodzi o mitofagię w karcynogenezie, ów proces odgrywa kluczową rolę w inhibicji nowotworzenia, co wynika przede wszystkim z tłumienia produkcji ROS, gdyż obok mitochondriów jako głównego celu wolnych rodników, te same mitochondria są ich generatorami.

Nie skaczmy jednak z radości. Niektóre badania wskazują na rolę mitofagii w progresji guza. Toteż biorąc pod uwagę jej dość złożoną naturę, rozsądnie jest mówić o mitofagii w kontekście prewencji, a nie terapii chorób nowotworowych.

Ku poprawie humoru, warto napomknąć o kolejnym pozytywnym aspekcie postu. Otóż mitofagia przyczynia się do mitochondrialnej kontroli jakości nie tylko poprzez usuwanie uszkodzonych mitochondriów, ale także poprzez promowanie ich biosyntezy — choć i w tym przypadku wszystko sprowadza się do kontekstu oraz tego, w jaki sposób zamierzamy postrzegać dane narzędzie (w tym przypadku — mitofagię), bowiem ów proces może być wysoce korzystny, ilekroć mowa o prewencji, jednak nie o leczeniu zaawansowanych stadiów chorób nowotworowych.

Indukcja ketozy klinicznej. Post stwarza środowisko, cechujące się gruntowną zmianą energetyki organizmu, gdzie zmniejszenie metabolizmu glukozy z jednoczesnym zwiększeniem metabolizmu ciał ketonowych, indukuje szereg konsekwencji o charakterze terapeutycznym w skojarzeniu z innymi terapiami, bądź w przypadku samodzielnej terapii wykorzystującej ów stan. O osiągnięciu stanu ketozy klinicznej informuje nas wartość GKI, to jest Glucose Ketone Index. Gwoli wyjaśnienia: GKI określa poziom glukozy w stosunku do poziomu ketonów we krwi. Im mniejsza wartość GKI, a zatem im mniej glukozy i więcej ketonów, tym lepiej, wszak GKI idzie w parze ze wzmocnieniem korzyści terapeutycznej. Szerzej na temat wykorzystania GKI u pacjentów onkologicznych pisał w swoim artykule Seyfried, wskazując na istotę utrzymania GKI w strefie terapeutycznej, to jest około 1 i poniżej, w terapii guzów mózgu.

Ponadto wykorzystanie ciał ketonowych jako paliwa w chorobie nowotworowej, może mieć działanie: (1) antyangiogenne, (2) przeciwzapalne i (3) proapoptotyczne. Innymi słowy, zniechęcające do rozwoju naczyń krwionośnych, które odżywiają komórki nowotworowe, zmniejszające stan zapalny indukujący nowotworzenie i promujące apoptozę. Co więcej, ciała ketonowe mogą: (1) chronić przed toksycznością radio- i chemioterapii oraz (2) wzmacniać działanie rzeczonych. Znane są także epigenetyczne właściwości BHB, to jest wpływ na transkrypcję FOXO poprzez inhibicję HDAC (inhibicja HDAC indukuje ekspresję genów przeciwutleniających i detoksykujących, takich jak metalotioneina-1, które mogą prowadzić do zmniejszonej toksyczności ROS). Poza tym podaż egzogennych ciał ketonowych ma działanie: (1) zabezpieczające hipoglikemię, (2) hamujące głód i (3) umożliwiające ominięcie limitów ketogenezy bez upośledzania jej.

Ktoś zapyta: czy komórki nowotworowe potrafią skutecznie wykorzystywać ciała ketonowe? Cóż, wykorzystanie ciał ketonowych jako źródła energii wymaga funkcyjnych mitochondriów oraz obecności enzymów ketolitycznych, takich jak BDH1, czy SCOT/OXCT1. Dlatego guzy wykazujące nader niską ekspresję tych enzymów mogą wykazywać lepszą odpowiedź na terapię dietą ketogenną, niż guzy o profilu wysoce ketolitycznym, pozwalającym na sprawną utylizację ketonów.

Ponadto dowiedziono, że post może: (1) sprzyjać regeneracji i samoodnowieniu w celu odwrócenia immunosupresji hematopoetycznych komórek macierzystych w sposób zależny od IGF-1/PKA, (2) zmniejszać uszkodzenie komórek macierzystych i progenitorowych szpiku kostnego, (3) regulować populacje komórek macierzystych niezależnie od chemioterapii i pomagać odwrócić proces immunosenescencji, to jest starzenia się układu odpornościowego.

Odchodząc już od aspektów rangi czysto technicznych, warto postowi nadać wymiar praktyczny. Jak łatwo się domyślić, rodzajów postu bez bez liku a zaledwie kilka najbardziej znanych przykładów to: (1) post wydłużony, trwający ponad 24 godziny, (2) post przerywany, polegający na podzieleniu doby na zakres czasu, w którym jemy i zakres, w którym nie jemy, przy czym podziały: 18:6, 16:8 i 14:10 wydają się najszczęsciej praktykowane czy (3) post co drugi dzień, polegający, jak sama nazwa wskazuje, na poszczeniu co drugi dzień. To biorąc pod uwagę, głodówki można by podzielić ze względu na czas trwania. 

Ale i restrykcje. Na przykład, ide (1) diety warzywno-owocowej opiera się na przyjmowaniu nie więcej niż 800 kcal pochodzących głównie z niskokalorycznych warzyw i owoców, (2) post o wodzie dopuszcza wyłącznie przyjmowanie wody, z kolei w (3) poście suchym nie aktywujemy układu trawiennego w żadnym stopniu, wszak ten rodzaj postu nie dopuszcza ani picia, ani jedzenia. Bez wpływu na fizjologiczne rezultaty głodówki wyróżnić możemy także: (4) post tłuszczowy, uwzględniający niewielkie ilości relatywnieczystych tłuszczów, takich jak olej kokosowy czy olej MCT (nie da się ukryć, że restrykcja energetyczna i popularna "kawa kuloodporna" z dodatkiem oleju MCT rzędu 10-15 g, indukują silną stymulację mitofagii, silniejszą nawet niż restrykcja bez kawy) lub (5) dieta naśladująca post, będąca w zasadzie skomplikowanym programem opartym na kuchni śródziemnomorskiej, w której wartość kaloryczna pokarmów przyjmowanych w ciągu pięciu dni w miesiącu jest obniżona. W pierwszym wynosi ona 1090 kcal — 10% białka, 56% tłuszczu, 34% węglowodanów. Potem następują cztery dni, podczas których przyjmuje się 725 kcal i tyle samo procentowo poszczególnych grup składników odżywczych. 

Tak czy inaczej, pomimo mniejszych lub większych różnic metodycznych, wszystkie rodzaje głodówek łączy wspólny cel terapeutyczny. Dementuję: nie wyleczą raka, ale mogą w pewnym konkretnym odsetku przypadków nowotworu X w określonym stadium wesprzeć lub wzmocnić równolegle stosowane terapie. Oczywiście im wcześniej zmiana wykryta, tym większe szanse na pozytywny obrót sprawy.

Jednakowoż pisząc o tym, muszę zastrzec, że o ile w przypadku prewencyjnego charakteru głodówki zastosowanie jej może być więcej niż uzasadnione, o tyle w przypadku terapii onkologicznej nie zawsze i niekoniecznie.

*

Owszem, jestem zwolenniczką i entuzjastką postów, jednak nie uważam, aby były one interwencją uniwersalną. Post znaczy zawsze i dla każdego co innego. Ot, kwestia predestynacji genetycznej do ketozy. Oznacza to mniej więcej tyle, że każdy z nas może posiadać zupełnie inny genom mitochondrialny, który z góry będzie predestynować daną osobę do gorszego lub lepszego znoszenia ów stanu.

Post zatem. O ile wyłapaliśmy nowotwór na etapie, na którym da jeszcze radę radykalność chirurgii. I w zależności od stadium zaawansowania oprócz chirurgii także radio- czy chemioterapia — może poprawić rokowanie, o tyle w chorobie bardziej zaawansowanej może być co najmniej zbędny. Zwłaszcza wydłużone posty o wodzie nasilają ryzyko kacheksji, a w trakcie leczenia istotne jest, aby pacjent utrzymał możliwie najwyższą masę mięśniową. Dlatego wdrożenie postu nie powinno zachodzić bez uwzględnienia typu, poziomu złośliwości histologicznej i stopnia zaawansowania nowotworu. Podobnie próba wdrożenia en masse, bez uwzględnienia  obrazu klinicznego pacjenta, da scenariusz niechybnie niepomyślny.

W znakomitej większości przypadków chorób nowotworowych znacznie pewniejszym i rozsądniejszym rozwiązaniem wydaje się post przerywany, polegający na umieszczeniu okna żywieniowego maksymalnie w synchronizacji z rytmem dobowym, to jest w godzinach od 6 do 14. Pętle sterujące chronobiologią są regulowane dwukierunkowo, a ponieważ w chorobie onkologicznej geny zegarowe zasadniczo zawsze odgrywają mniejszą lub większą rolę, regulacja rytmu dobowego poprzez przyjmowanie pokarmów niesie ze sobą pewien biopozytywny potencjał. Dlatego tak ustawione okno żywieniowe: (1) niejako naturalnie nasila wchodzenie w stan ketozy, co wynika z faktu, że od południa uruchamia się, chociażby aktywująca ketogenezę oś PPARα-FGF21, (2) odciąża układ odpornościowy, który najlepiej radzi sobie z przyjmowaniem pokarmów do południa, (3) prowadzi do złagodzenia poposiłkowej endotoksemii i zmniejszenia zapalności organizmu podczas jej przebiegu, wreszcie i co odgrywa wyjątkową, iście fundamentalną rolę (4) wspiera naszą fizjologię. A ponieważ nieznane są negatywne konsekwencje wynikające z regulacji chronobiologii, ten zgodny z rytmem solarnym post może być na stałe wpisany w rytm dnia, niezależnie od stosowania lub cyklu terapii skojarzonej.

***

Artykuł ukazał się również w najnowszym numerze siódmym czasopisma Naturoterapia w Praktyce.

***

Literatura:

Dobropolski D., Ketoza. Wejdź na wyższy poziom. Dawid Dobropolski; 2017.

Szala S., Jarosz M., Nowotworowe naczynia krwionośne. Postepy Hig Med Dosw (online). 2011, 65:437-446.

Kaipparettu B.A., Ma Y., Park J.H, et.al. Crosstalk from Non-Cancerous Mitochondria Can Inhibit Tumor Properties of Metastatic Cells by Suppressing Oncogenic Pathways. PLoS One. 2013, 8(5):e61747.

Seyfried T.N. Cancer as a mitochondrial metabolic disease. Front Cell Dev Biol. 2015, 3:43.

Sosa V., Moliné T., Somoza R., Paciucci R., Kondoh H., LLeonart M.E. Oxidative stress and cancer: an overview. Ageing Res Rev. 2013, 12(1):376-90.

Patterson R.E., Sears D.D. Metabolic Effects of Intermittent Fasting. Annual Review of Nutrition. 2017, 37:1, 371-393.

Kocemba K.A, Dulińska-Litewka J., Pękala P.A, Wojdyła K.L. Znaczenie fosfofruktokinazy II (PFK-2)/fruktozo- 2,6-bisfosfatazy (FBPazy-2) w przeprogramowaniu metabolicznym komórek nowotworowych. Postepy Hig Med Dosw (online). 2016, 70:938-950.

Cairns R.A, Harris I., McCracken S., Mak T.W. Cancer cell metabolism. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2011, 76:299-311.

Sarnowska E., Leszczyński M., Macech-Klicka E., Stachowiak M., Siedlecki J.A. Zaburzenia metabolizmu i funkcji enzymów metabolicznych a proces nowotworzenia. NOWOTWORY Journal of Oncology 2016, volume 66, number 2, 151–159.

Groves A.M., Win T., Haim S.B., Ell P.J. Non-[18F]FDG PET in clinical oncology. Lancet Oncol. 2007, 8(9):822-30.

Papa V., Pezzino V., Costantino A., Belfiore A., Giuffrida D., Frittitta L., Vannelli G.B., Brand R., Goldfine I.D., Vigneri R. Elevated insulin receptor content in human breast cancer. J Clin Invest. 1990, 86(5):1503-10.

Chunxia L., Guifeng Z., Lei Z., Zhijun M., Hongbing C. Metabolic reprogramming in cancer cells: glycolysis, glutaminolysis, and Bcl-2 proteins as novel therapeutic targets for cancer. World J Surg Oncol. 2016, 14:15.

Hui S., Ghergurovich J.M., Morscher R.J., et al. Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate. Nature. 2017, 551(7678):115-118.

Wu Y., Dong Y., Atefi M., Liu Y., Elshimali Y., Vadgama J.V. Lactate, a Neglected Factor for Diabetes and Cancer Interaction. Mediators Inflamm. 2016, 2016:6456018.

Dhup S., Dadhich R.K., Porporato P.E., Sonveaux P. Multiple biological activities of lactic acid in cancer: influences on tumor growth, angiogenesis and metastasis. Curr Pharm Des. 2012, 18(10):1319-30.

Roach L. The Circle of Lactate: How cancer cells can reuse their own waste. February 13, 2018. http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2018/circle-lactate-cancer-cells-can-reuse-waste/.

Fadaka A., Ajiboye B., Ojo O., Adewale O., Olayide I., Emuowhochere R. Biology of glucose metabolization in cancer cells. Volume 3, Issue 2, July 2017, Pages 45-51.

Amaravadi R., Kimmelman A.C., White E..Recent insights into the function of autophagy in cancer. Genes Dev. 2016, 30(17):1913-30.

Galluzzi L., Pietrocola F.,Bravo-San Pedro J.M., et al. Autophagy in malignant transformation and cancer progression. EMBO J. 2015, 34(7):856–880.

Webster B.R., Scott I., Traba J., Han K., Sack M.N. Regulation of Autophagy and Mitophagy by Nutrient Availability and Acetylation. Biochim Biophys Acta. 2014, 1841(4): 525–534.

Zhong Z., Sanchez-Lopez E., Karin M. Autophagy, Inflammation, and Immunity: A Troika Governing Cancer and Its Treatment. Cell. 2016, 166(2):288-298.

Qian M., Fang X., Wang X.. Autophagy and inflammation. Clin Transl Med. 2017, 6:24.

Kalamian M. Keto for Cancer: Ketogenic Metabolic Therapy as a Targeted Nutritional Strategy. Chelsea Green Publishing; 2017.

Meidenbauer J.J., Mukherjee P. Seyfried T.N. The glucose ketone index calculator: a simple tool to monitor therapeutic efficacy for metabolic management of brain cancer. Nutrition & Metabolism. 2015, 12:12.

Akunuru S., Geiger H. Aging, Clonality and Rejuvenation of Hematopoietic Stem Cells. Trends Mol Med. 2016, 22(8):701–712.

Mihaylova M.M., Sabatini D.M., Yilmaz Ö.H. Dietary and Metabolic Control of Stem Cell Function in Physiology and Cancer. Cell Stem Cell. 2014, 14(3):292–305.

Mihaylova M.M., Sabatini D.M., Yilmaz Ö.H. Dietary and Metabolic Control of Stem Cell Function in Physiology and Cancer. Cell Stem Cell. 2014, 14(3):292–305.

Zhang J., Jia P.P., Liu Q.L., et al. Ketolytic enzyme levels in tumors predict ketogenic diet responses in cancer cell lines in vitro and in vivo. J Lipid Res. 2018, 59(4):625-634.

Vernia S., Cavanagh-Kyros J., Garcia-Haro L., et al. The PPARα-FGF21 hormone axis contributes to metabolic regulation by the hepatic JNK signaling pathway. Cell Metab. 2014, 20(3):512-25.

Eslami S., Barzgari Z., Saliani N., Saeedi N., Barzegari A. Annual fasting; the early calories restriction for cancer prevention. Bioimpacts. 2012, 2(4):213-5.

Faris M.A., Kacimi S., Al-Kurd R.A., Fararjeh M.A., Bustanji Y.K., Mohammad M.K., Salem M.L. Intermittent fasting during Ramadan attenuates proinflammatory cytokines and immune cells in healthy subjects. Nutr Res. 2012, 32(12):947-55.

Simone B.A., Champ C.E., Rosenberg A.L., Berger A.C., Monti D.A., Dicker A.P., Simone N.L. Selectively starving cancer cells through dietary manipulation: methods and clinical implications. Future Oncol. 2013, 9(7):959-76.

Berrigan D., Perkins S.N., Haines D.C., Hursting S.D. Adult-onset calorie restriction and fasting delay spontaneous tumorigenesis in p53-deficient mice. Carcinogenesis. 2002, 23(5):817-22.

Bauer D.E, Harris M.H, Plas D.R, Lum J.J., Hammerman P.S., Rathmell J.C., Riley J.L., Thompson C.B. Cytokine stimulation of aerobic glycolysis in hematopoietic cells exceeds proliferative demand. FASEB J. 2004, 18(11):1303-5.

Alirezaei M., Kemball Ch.C., Flynn C.T., Wood M.R., et al. Short-term fasting induces profound neuronal autophagy. Autophagy. 2010, 6(6):702–710.

Cruz-Bermúdez A., Vallejo C.G., Vicente-Blanco R.J., Gallardo M.E., Fernández-Moreno M.Á., Quintanilla M., Garesse R. Enhanced tumorigenicity by mitochondrial DNA mild mutations. Oncotarget. 2015, 6(15):13628-43.

Moreno-Sánchez R., Rodríguez-Enríquez S., Marín-Hernández A., Saavedra E. Energy metabolism in tumor cells. FEBS J. 2007, 274(6):1393-418.

Koppenol W.H., Bounds P.L., Dang C.V. Otto Warburg's contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer. 2011, 11(5):325-37.

Koppenol W.H., Bounds P.L., Otto Warburg's contributions to current concepts of cancer metabolism. Dang C.V. Nat Rev Cancer. 2011, 11(5):325-37.

Frezza C., Zheng L., Folger O., Rajagopalan K.N., et al. Haem oxygenase is synthetically lethal with the tumour suppressor fumarate hydratase. Nature. 2011, 477(7363):225-8.

Jeon S.M, Chandel N.S., Hay N. AMPK regulates NADPH homeostasis to promote tumour cell survival during energy stress. Nature. 2012, 485(7400):661-5.

Lee C., Raffaghello L., Brandhorst S., et al. Fasting cycles retard growth of tumors and sensitize a range of cancer cell types to chemotherapy. Sci Transl Med. 2012, 4(124):124ra27.

 

Skomentuj

Upewnij się, że pola oznaczone wymagane gwiazdką (*) zostały wypełnione. Kod HTML nie jest dozwolony.